F. ŠPRUČEK, F. ŠPRUČEK JR
Klinika pro psy a kočky Olomouc
SOUHRN
V článku jsou uvedeny souvislosti a mechanismy fungování imunitního systému v kůži. Význam kůže jako nárazníku s vnějším prostředím a imunitní odpověď v obraně proti vnějšímu prostředí.
Epidermis
Ukazuje se, že „mrtvé" nebo „odumřelé" buňky stratum corneum jsou nadmíru živé. I v „jednoduchých" keratinocytech jsou objevovány nové a nové imunitní vlastnosti. Jsou schopny nejen endocytovat, ale také prezentovat antigeny, udržovat homeostázu proliferujících a diferencujících se keratinocytů až do okamžiku jejich definitivní apoptotické smrti a deskvamace. Jejich bohatá produkce imunomodulačních cytokinů a chemokinů (IL-1, -6, -10, TGF-β, TNF), jim umožňuje kooperovat s imunokompetentními buňkami, včetně recirkulujícími epidermálními paměťovými T-lymfocyty.
Těsnění ve stratum corneum a stabilitu celé epidermální bariery zajišťují nonpolární pro vodu nepropustné lipidové dvojvrstvy. Jejich hlavní stavební kameny, ceramidy, jsou vyráběny za pomoci zipper-protein kinázy lamelárním tělískem, pocházejícím z Golgiho aparátu buněk zrnité vrstvy a odtud exocyticky „vylévány" do mezibuněčných prostor. Prekursory těchto lipidů jsou sfingomyelin a glukosylceramid. Důležitým faktorem je testosteron, udržující homeostázu lamelárních tělísek. Hlavní funkcí ceramidů je inhibovat proliferaci keratinocytů a zároveň podporovat jejich diferenciaci. Důležitá je i schopnost indukovat v keratinocytech (pod vlivem vitaminu D3) vznik C2-ceramidů, pravděpodobně schopných dovést keratinocytovou diferenciaci až do stadia apoptózy. Na modulaci epidermální celulární kinetiky participují i produkty rozpadlých ceramidů. Stupňují infiltraci T buněk a jsou jedním z iniciátorů eosinofilní infiltrace. Druhou, nedávno prokázanou složkou bariery jsou hyaluronany, operující v součinnosti s fosfolipázou A2.
Poruchy rohové vrstvy jsou geneticky zakódovány a spočívají hlavně v netěsnosti lipidových dvojvrstev. Jejich kvalitativní i kvantitativní nedostatečnost je nejen příčinou nadměrného transepidermálního úniku vody s následnými hrubými fyzikálními změnami epidermálních vlastností, ale umožňuje také volný vstup antigenům a alergenům, včetně mikrobiálních. Permanentní deskvamace rohové vrstvy (důležitá součást epidermální homeostázy), je řízena nedávno objevenými tryptickými a chymotryptickými enzymy stratum corneum. Jejich úkolem je degradovat korneodesmosomy. Blokáda serinových proteáz zde představuje perspektivní terapeutickou možnost.
Epidermální desmosomy jsou narušitelné pouhým máčením ve vodě, která disociuje mezibuněčné lipidy. Stejné škody způsobují vzdušné polutanty a hlavně ultrafialové paprsky, vyvolávající lipidovou peroxidaci a depleci antioxidačních vitaminů C a E.
Ultrafialové paprsky (UV) jsou velice účinným imunomodulátorem. UV paprsky potlačují kontaktní i opožděnou kožní reaktivitu, modulují (na úrovni transkripce a translace) funkce Langerhansových buněk (LB) a dermálních endotelií a posilují v keratinocytech tvorbu IL-l0 a ten při tom potlačuje aktivaci Th1 buněk, takže se může uplatňovat v patogenezi atopie. Postiradiační oxidační stres stupňuje v keratinocytech i produkci IL-8, podílejícího se na vzniku kožního zánětu. Patologickou modulací proopiomelanokortinového peptidu dochází i k poškození buněčné imunity.
UV radiace zesiluje na dendritických buňkách expresi CD95 a navozuje jejich apoptózu, což je schůdná cesta k imunotoleranci. UV však také může indukovat mutace genu p53 a tak apoptózu blokovat. To je ovšem při neoplaziích, např. mycosis fungoides nebo spinaliomu, velmi nebezpečný efekt. Záření UV-A (spektrální oblast 320 – 400 nm) vyvolává opálení (především u lidí) a stárnutí kůže. Následkem dlouhodobé chronické expozice UV-A je dermální elastóza, která vedle apoptotických „sun-burn cells" je vůbec nejznámějším slunečním poškozením kůže.
UV-B (spektrální oblast 280 – 320 nm) je zodpovědné na spálení kůže i její stárnutí. Zásah do imunity spočívá v útlumu exprese kofaktorových molekul B-7, čímž je poškozována antigen-prezentační činnost LB.
Poškození epidermální bariery může být vyvoláno také „troskami bariéry". Jsou to zejména aldehydy z nenasycených mastných kyselin, např. hexanal, které vyvolávají zánět v místech poškozené bariery a otvírají cestu antigenům. Uplatňuje se i chemokin MIP-3 z extralymfoidní tkáně (atrahující LB) a 5-oxo-eicosotetraenové kyseliny, ovlivňující mitogenní potenciál T-buněk. Za patologických okolností vzniká místo fyziologických ceramidů ceramidový substitut sfingosylfosfocholin, který postrádá „těsnící" vlastnosti ceramidů. Tento přesmyk pravděpodobně hraje roli v patogeneze atopické dermatitidy.
Dermis
je složena z fibroblastů produkujících hlavní komponentu kůže – kolagen. Obsahuje cévy, epidermální struktury (chlupové folikuly, potní a mazové žlázy). Vaskulární Epidermis je složena z keratinocytů, mezi nimi se nachází vmezeřené intraepiteliální T-lymfocyty, Langerhansovy buňky (každá LB vykonává dozor nad 53 keratinocyty), melanocyty. Všechny tyto buňky vzájemně kooperují. T-lymfocyty jsou především γδ TCR asociace s CD3 a některé exprimují CD8+ (ne CD4+), kůže, vagína, zažívací trakt, oddělují se v časných vývojích tymocytu. Fenotyp: CD3+, CD4-, CD8-, (CD3+CD4-CD8 low/-γδTCR+) jsou fixované mezi epitelovými buňkami střeva a kůže, kde nerecirkulují, jsou zde fixované a jsou součástí imunologického dohledu a monitorují externí prostředí epitelových buněk.TCRgd+ T-buňky produkují cytokiny typu Tr1, jsou esenciální pro indukci a udržení antigen-specifických IgA imunitních reakcí, hrají supresivní roli v imunitě vůči tumorům (7). Jsou hojně zastoupeny ve slizničním imunitním systému – hrají klíčovou roli v indukci a regulaci slizniční imunity. Některé gd buňky jsou schopny rozeznávat velmi jednoduché organické látky (např. aminy) přítomné v potravinách nebo produkované mikroorganismy a jsou jimi výrazně stimulovány. Imunologická podstata tohoto jevu není doposud známa. (zejména receptory TCRγδ CD3+, CD4-,CD8-), které se specializují na likvidaci řečiště zde tvoří hustou síť spojenou s lymfatickými cévami. V perivaskulárních prostorech je přítomno malé množství T-lymfocytů (většinou paměťové buňky CCR7 – subpopulace označovaná jako paměťové efektory (TEM) se zadržuje v zánětlivých ložiskách celého organismu, kde produkuje cytokiny IFNgama, IL-4 a IL-5). Hojně jsou zde zastoupené žírné buňky, produkty jejich aktivace jsou zodpovědné za fyziologické i patologické procesy (indukce zánětu při poranění, patologická reaktivita při imunopatologické reakci časného typu) (BANCHEREAU a STEINMAN 1998). V další fázi vznikají z aktivovaných naivních buněk s fenotypem CD45RA+ dvě subpopulace T-buněk – efektorové, které plní hlavně úlohy v zánětech, a paměťové buňky. Obě tyto subpopulace vyjadřují CD45 TCRγδ průměrný výskyt je asi 4%. Fenotyp: CD3+, CD4-, CD8-. Výskyt: podle rozdílné distribuce a rozdílné funkce je dělíme do dvou skupin. 1. se nachází v lymfatické tkáni podobně jako T (TCRαβ) a B lymfocyty 2. mezi epitelovými buňkami střeva a kůže, kde nerecirkulují, ale jsou fixované. Jsou součástí imunologického dohledu a monitorují externí prostředí epitelových buněk. Pravděpodobně představují samostatnou nezávislou skupinu T lymfocytů. Funkce: působí při infekcích intracelulárními parazitujícími bakteriemi (mykobykterie, listerie), cytotoxicky působí na nádorové buňky, při autoimunitních chorobách. Mohou být specializovanou populací buněk reagující na protein HSP (teplot. šoku), molekuly produkují buňky na svou ochranu proti HSP proteinům (při zánětu a virové infekci). Odlišnost od TCRαβ: ve způsobu, jakým rozpoznávají Ag. Nerozeznávají Ag jako peptid na MHC I, II, ale rozpoznávají cílové Ag přímo jako buňky, rozpoznávají jednoduché organické látky. Proto by mohly rozpoznat spektrum Ag prezentovaných různými buňkami. Jsou fylogeneticky velmi konzervované Tvoří průsečík mezi spec. nespec. imunitou. Mechanismus, jakým cytokiny nasměrují diferenciaci Th lymfocytů na Th1, Th2, závisí na rozdílné signalizaci, nerozdílných transkripčních faktorech, které indukují.
T-lymfocyty
V krvi představují T-lymfocyty asi 70 % všech lymfocytů, v mízovodu je jich 60 – 90 %, v uzlinách 60 %, ve slezině 35 – 40 %. Významné je i zastoupení zralých T-lymfocytů v kostní dřeni 10 – 15%. Hlavními představiteli T-lymfocytů recirkulujících v krvi a v tkáních jsou pomocné (CD4+) a cytotoxické (CD8+) T-lymfocyty. Druhá skupina je též označovaná jako Tc/s „supresorové a podle některých názorů jsou přítomny i Th3-regulační (tlumivé) lymfocyty, označované též jako Treg, zajišťující autotoleranci a obranu organismu proti autoimunitním procesům. Majoritní subpopulace T-lymfocytů (asi 95 %) je vybavena receptory TCR alfa/beta a má fenotyp CD3+, CD4+ nebo CD3+, CD8+. Většina T lymfocytů (alfa/beta T lymfocyty) rozpoznává cizí antigeny pomocí antigen-specifického receptoru (TCR) a mechanizmu dvojího signálu (cizí antigen musí být spojen s molekulou hlavního histokompatibilního komplexu, MHC, na povrchu antigenprezentující buňky). Minoritní subpopulace (asi 5 %) je vybavena receptory gama/delta a fenotypem CD3+, CD4-,CD8-, je kódována zvláštními lokusy, rozpoznává antigeny nepeptidové povahy bez účasti APC a HLA molekul a má významnou funkci v obraně kůže a sliznic. Gama/delta T-lymfocyty se aktivují pouze stykem s antigenem, bez účasti MHC molekuly. Předpokládá se, že tyto lymfocyty jsou součástí první obranné linie, umožňující rychlý zásah proti infekčnímu agens, které proniklo do organizmu
Pomocné (Th-helper) lymfocyty podporují schopnost B-lymfocytů vytvářet protilátky a usnadňují jejich vyzrávání (přesun od tvorby prvotních IgM do zralých IgG protilátek) a také aktivují T prekurzory a posilují funkce CTL (cytotoxických lymfocytů), T3 (regulačních lymfocytů), dendritických buněk, makrofágů a přirozených zabíječů – NK buněk.
Zabíječské (Tc-cytotoxické) lymfocyty uvolňují po kontaktu s buňkami infikovanými viry, nádorovými buňkami a buňkami aloštěpu serinové proteázy a perforiny, vyvolávající lýzu buněk. V některých situacích jsou schopny i tlumivého působení.
Pomocné a zabíječské T-lymfocyty se odlišují způsobem příjmu informace o cizích a odcizených antigenech. V obou případech slouží jako zpracovatelé a předkladatelé antigenní informace APC -antigeny prezentující buňky (dendritické buňky (DB), makrofágy (MA), B lymfocyty (BL) i aktivované – např. infikované – endotelové, epitelové a tkáňové i orgánové buňky). Pomocné T lymfocyty jsou schopny rozpoznat pouze antigeny předkládané APC na HLA molekulách II. třídy, zabíječské T lymfocyty rozpoznávají pouze antigeny předkládané APC na HLA molekulách I. třídy.
Keratinocyty produkují cytokiny (IL-1, -6, -10, TGF-β, TNF), mohou exprimovat MHC-II a tím též za určitých okolností vystupovat jako APC. Langerhansovy buňky jsou kožní DC a slouží jako APC. Po pohlcení antigenu migrují do periferních lymfatických uzlin, kde se diferencují na interdigitální DC a tam stimulují T-lymfocyty a tak v další fázi vznikají z aktivovaných naivních buněk s fenotypem CD45RA+ dvě subpopulace T buněk – efektorové, které plní hlavně úlohy v zánětech, a paměťové buňky. Obě tyto subpopulace vyjadřují CD45RA+. Vzniklé paměťové buňky se dále rozrůzňují na dva typy, lišící se přítomností a nepřítomností chemokinového receptoru CCR. K aktivaci T-lymfocytů je navíc nutný i druhý signál, realizovaný buď: interakcí CD28 (na T lymfocytu) s B7-1 (na APC) nebo interakcí CD40L s CD40. Význam kostimulačních signálů je klíčový protože v jejich přítomnosti budou aktivované T-lymfocyty klonálně expandovány a nebo v jejich nepřítomnosti zaniknou klonální anergii nebo apoptózou.
Žádné komentáře:
Okomentovat